Funcția glutamatului și efectele sale asupra sistemului nervos și a organismului

Știți cum funcționează procesul de transmitere a informațiilor la nivelul sistemului nervos? Știați că glutamatul joacă un rol important în acest proces?

Poate că în acest moment vă gândiți la faimosul „umami”, sau al cincilea gust gastronomic, și este parțial legat de subiect (dar vom defini acest lucru mai târziu), însă glutamatul despre care vorbim este în esență un aminoacid sintetizat la nivelul structurilor neuronale.

Sistemul nervos coordonează prin intermediul mai multor structuri specializate funcțiile de răspuns ale corpului la tulburări sau stimuli, ceea ce înseamnă că, înainte de un stimul detectat de organele noastre receptoare, echipa noastră de celule nervoase este pusă în funcțiune, astfel încât aceste informații să ajungă în centrul sistemul nervos, unde se produce un răspuns care este emis de același mediu (arc reflex).

Deci , ce rol joacă glutamatul în toate acestea? Ei bine, în întregul proces de schimb informațional-stimul, se creează o rețea informațională, în care neuronii sunt un element fundamental în acel schimb. Sinapsă! Acesta este termenul popular pentru procesul în care două structuri intră în contact pentru a efectua schimbul, iar în acest moment substanțele de natura acestei componente, adică neurotransmițătorii, joacă un rol important, deoarece datorită lor este garantată această conexiune între neuroni.

Schimb neuronal și glutamați

Ca să punem asta în context, vă amintiți de data aceea când ați călcat accidental pe degetul de la picior sau ați atins o suprafață fierbinte? Reacția a fost imediată: v-ați retras mâna sau zona afectată a corpului pentru a vă proteja. Probabil ați spus: „Am făcut-o fără să mă gândesc”, dar acest lucru nu este în întregime adevărat. În spatele răspunsului dumneavoastră stătea un proces neuronal complex care i-a permis creierului să proiecteze o reacție adaptată la acel stimul.

Axa centrală a sistemului nervos este creierul, unde sunt procesate toate gândurile și percepțiile și unde sunt concepute răspunsurile. Cu toate acestea, structura creierului nu este specializată în recepția directă a semnalelor externe ; prin urmare, există structuri celulare asociate cu acest sistem, numite neuroni, care sunt responsabile de transmiterea acestor informații de la sursa de unde sunt colectate către structurile sistemului nervos central, care sunt responsabile de conceperea răspunsurilor adecvate stimulului primit.

Neuronii au o structură caracteristică, constând dintr-un nucleu conținut într-o structură numită „ somă ”. De asemenea, au o extensie cilindrică alungită numită axon sau „corp celular”, care conectează terminațiile nervoase la nucleu, și extensii mai scurte numite dendrite. Sinteza glutamatului are loc în această celulă . Celula produce acest aminoacid deoarece are nevoie de el pentru a stabili contactul cu alți neuroni (sinapsele), iar această componentă, prin funcțiile sale de stimulator și neurotransmițător, permite dezvoltarea arcului reflex, care este pur și simplu circuitul stimul-răspuns.

În creierul mamiferelor, glutamatul mediază majoritatea sinapselor excitatorii din sistemul nervos central. Se estimează că este prezent în aproximativ 80-90% din sinapsele cerebrale, fiind principalul mediator al informațiilor senzoriale, motorii, cognitive și emoționale. În plus, joacă un rol cheie în formarea, consolidarea și recuperarea memoriei , în procesele de învățare și în neuroplasticitate - capacitatea creierului de a se adapta și reorganiza.

Un alt aspect esențial este faptul că glutamatul este un precursor direct al GABA (acid gama-aminobutiric), principalul neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central. În acest fel, atât semnalele excitatorii, cât și cele inhibitorii sunt generate de aceeași moleculă, menținând echilibrul delicat dintre activarea și inhibiția neuronală, care susține funcția sănătoasă a creierului.

Natura componentă

Este un aminoacid neesențial , ceea ce înseamnă că organismul îl poate sintetiza singur. La nivel neuronal, se formează în principal în metabolismul celulelor nervoase presinaptice. Totul începe cu glutamină, o amidă abundentă în organism, în special în mușchi, dar și în sistemul nervos. Această reacție produce un produs intermediar cunoscut sub numele de glutaminază, iar în cele din urmă neuronul produce glutamat, un aminoacid necesar pentru transmiterea stimulilor și răspunsurilor. Această componentă este preluată de neuronul postsinaptic prin intermediul unor receptori specifici de glutamat.

Dintr-o perspectivă metabolică generală, glutamatul poate fi derivat și din alfa-cetoglutarat , un intermediar al ciclului Krebs (sau al ciclului acidului tricarboxilic). Prin reacții de transaminare, alfa-cetoglutaratul primește o grupare amino și este convertit în glutamat. Această legătură directă dintre ciclul energetic celular și sinteza glutamatului face ca acest aminoacid să fie o componentă centrală în conexiunea dintre metabolism și neurotransmisie.

Proces în celula glială: Ca etapă finală a unui ciclu care începe cu procesul descris mai sus, are loc o a doua reacție, închizând ciclul. Aceasta se realizează datorită difuziei acestui aminoacid neurotransmițător către celula glială (în special astrocite) care înconjoară sinapsele și canalul central al măduvei spinării. În această structură, are loc reacția inversă, producând glutamină , care este apoi preluată din nou de neuronii presinaptici pentru a iniția un nou ciclu. Această cooperare constantă dintre neuroni și astrocite este cunoscută sub numele de ciclul glutamat-glutamină și reprezintă până la 40% din reciclarea totală a glutamatului eliberat în creier.

Procesul descris este continuu, având loc în milisecunde, deoarece dezvoltarea arcului reflex și a restului funcțiilor cognitive este un proces constant și vital în menținerea bunăstării ființelor umane.

Receptori de glutamat și sinapse excitatorii

Pentru ca glutamatul să își îndeplinească funcțiile, acesta trebuie să se lege de receptori specifici situați în principal pe membrana neuronilor postsinaptici. Acești receptori sunt proteine ​​specializate care, la recunoașterea neurotransmițătorului, declanșează o cascadă de modificări electrice și chimice în celula care primește semnalul.

În termeni generali, se pot distinge două familii principale de receptori:

• Receptori ionotropiAcestea acționează ca niște canale ionice care se deschid atunci când glutamatul se leagă, permițând trecerea ionilor (în principal sodiu, calciu și potasiu). Ele generează răspunsuri rapide și directe la potențialul electric al neuronului.
• Receptori metabotropiciAcestea sunt cuplate cu proteinele G și activează mesagerii secundari intracelulari. Efectul lor este mai lent, dar modulează profund excitabilitatea și plasticitatea neuronală.

În cadrul receptorilor glutamatergici ionotropi, se disting trei subtipuri principale:

• Receptor NMDA: extrem de important pentru plasticitatea sinaptică și memorie. Este foarte permeabil la calciu, dar necesită atât legarea glutamatului, cât și depolarizarea prealabilă a membranei pentru a se activa, acționând astfel ca un „detector de chibrituri„între activitatea presinaptică și postsinaptică.”
• Receptor AMPASe activează foarte rapid la eliberarea glutamatului și permite în principal trecerea sodiului. Este responsabil în principal pentru potențiale excitatorii rapide în majoritatea sinapselor glutamatergice.
• Receptor KainatoMai puțin abundent, dar cu rol modulator atât în ​​sinapsele excitatorii, cât și în cele inhibitorii. De asemenea, participă la reglarea excitabilității unor rețele neuronale specifice.

Receptorii AMPA și NMDA funcționează într-un mod coordonat . Când sosește un impuls nervos, veziculele presinaptice eliberează glutamat în fanta sinaptică. Mai întâi, receptorii AMPA sunt activați, generând o depolarizare rapidă și puternică, dar de scurtă durată. Dacă această depolarizare este suficientă, aceasta îndepărtează „blocul” de magneziu care în mod normal obstrucționează canalul receptorului NMDA, permițându-i să se activeze. Receptorul NMDA permite apoi calciului să intre, declanșând mecanisme intracelulare care întăresc sau slăbesc sinapsa, baza celulară a învățării și memoriei.

Intensitatea și numărul acestor receptori nu sunt statice. Factori precum stresul cronic , tipul de stimulare a mediului sau modelele de activitate electrică pot induce procese de degradare sau inserarea de noi subunități AMPA și NMDA în membrană. De exemplu, expunerea susținută la factori de stres (rumegare, judecată constantă, încărcătură emoțională ridicată) poate activa căi hormonale care promovează degradarea anumitor subunități (cum ar fi GluR1 sau NR1) prin intermediul sistemului ubiquitină-proteazom, reducând transmiterea glutamatergică în zone cheie, cum ar fi cortexul prefrontal, și afectând memoria de lucru și flexibilitatea cognitivă.

Glutamat, plasticitate sinaptică, memorie și învățare

Glutamatul este unul dintre cei mai importanți neurotransmițători ai creierului și joacă un rol fundamental în memorie și învățare . Funcția sa nu se limitează la transmiterea impulsurilor: el modifică și puterea conexiunilor dintre neuroni, un proces cunoscut sub numele de plasticitate sinaptică.

Există două forme principale de plasticitate legate de glutamatul:

• Potențarea pe termen lung (LTP)Potențarea pe termen lung (PLT) este o creștere susținută a eficacității unei sinapse în urma stimulării repetitive de înaltă frecvență. Aceasta depinde în mare măsură de activarea receptorilor NMDA și de influxul de calciu în neuronul postsinaptic. Acest calciu activează cascade de semnalizare care întăresc sinapsa, de exemplu, prin inserarea mai multor receptori AMPA în membrană. PLT este considerată una dintre bazele celulare ale... formarea de noi amintiri.
• Depresia pe termen lung (LTD)Acesta este procesul opus, în care eficacitatea sinaptică scade după anumite modele de stimulare repetitivă sau prelungită. De obicei, implică activarea susținută a receptorilor metabotropici de glutamat sau modele specifice de activare NMDA. LTD permite „șterge” sau reajustează conexiunile, esențial pentru a evita saturația sistemului și a permite învățarea flexibilă.

În timpul învățării, eliberarea de glutamat la nivelul unor sinapse specifice activează aceste mecanisme LTP și LTD, întărind unele conexiuni și slăbind altele. În acest fel, creierul codifică, stochează și reorganizează informațiile pe baza experienței. Echilibrul adecvat între nivelurile de glutamat și răspunsul receptorilor săi este esențial pentru ca aceste procese să funcționeze corect.

Un dezechilibru al sistemului glutamatergic poate declanșa dificultăți de memorie și învățare. Atât un exces (care duce la supraexcitație și leziuni neuronale), cât și un deficit (care reduce plasticitatea) pot cauza probleme cognitive. De fapt, modificările semnalizării glutamatului au fost legate de diverse tulburări de neurodezvoltare , schizofrenie, tulburări de dispoziție, declin cognitiv și boli neurodegenerative.

Funcțiile glutamatului în organism

Glutamatul este cunoscut pentru implicarea sa în procesele neuronale la nivelul sistemului nervos; cu toate acestea, determină și sinteza altor componente și participă la multiple funcții metabolice.

• Formarea proteinelor: Prin participarea sa la diverse căi metabolice, acționează ca precursor în formarea compușilorîn special cele de natură proteică. Scheletul de carbon al glutamatului poate fi transformat în alfa-cetoglutarat și integrat în ciclul Krebs, în timp ce gruparea sa amino este transferată către alte schelete pentru a forma diferiți aminoacizi.
• Neurotransmițător: Acesta constituie rolul său cel mai relevant, întrucât are o participare primară în procesele de comunicare dintre neuroniunde induce și excită structuri care facilitează transmiterea stimulilor și impulsurilor.

Neuronii eliberează glutamatul sintetizat prin metabolismul lor și acesta acționează ca un mesager chimic, fiind capturat de structuri specifice numite receptori proteici.

• Receptorii proteici înrudiți: N-metil-D-aspartat (NMDA), AMPA, kainat și așa-numiții receptori metabotropi. Deși este posibil ca procesul de schimb de informații între neuroni să aibă loc prin conexiunea directă a axonului unui neuron cu dendritele altuia (sinapse electrice), De obicei, este necesară acțiunea substanțelor chimice stimulatoare. precum glutamatul pentru a asigura o transmisie fină și modulabilă.

Pe lângă rolul său în sistemul nervos central, glutamatul îndeplinește funcții cheie și în alte țesuturi:

• IntestinEste o sursă importantă de energie pentru enterocite (celulele epiteliului intestinal). Acolo, este utilizată în reacțiile de transaminare și oxidare pentru a genera ATP și aminoacizi precum alanina, aspartatul, prolina, ornitina și citrulina.
• ficatParticipă la metabolismul azotului, la sinteza altor aminoacizi și la ciclul ureei. Este esențial în producerea de N-acetilglutamat, un activator esențial al ciclului ureei.
• Sistem antioxidanteste un precursor al glutation, unul dintre cei mai importanți antioxidanți celulari, care protejează împotriva stresului oxidativ și a speciilor reactive de oxigen și azot.

Glutamatul monosodic și aroma umami

În conceptul folosit de majoritatea oamenilor, când vorbim despre „glutamat” ne gândim de obicei la glutamatul monosodic (MSG) , sarea care rezultă din reacția moleculei de aminoacid cu compusul anorganic sodiu.

Această componentă a devenit cunoscută sub numele de umami sau ajinomoto și are multiple aplicații în industria alimentară:

Bucătăria asiatică: Incorporarea umami, considerat al cincilea gust din lume, permite prepararea a numeroase rețete și este prezentă în mod natural în ingredientele de bază ale acestei culturi culinare, cum ar fi algele marine (230 până la 3380 mg) și sosul de soia (450 până la 700 mg). Aceste alimente sunt bogate în L-glutamat liber și nucleotide precum inozinatul și guanilatul, care amplifică semnalul umami acționând asupra acelorași receptori.

Umami a fost descris ca un gust „foarte savuros” care produce senzații plăcute pe palat. Omul de știință Kikunae Ikeda, care lucrează la Universitatea din Tokyo, a fost cel care a asociat această senzație produsă de supa de alge kombu cu glutamatul monosodic (MSG). Utilizarea MSG în alimente generează o senzație intensă care nu poate fi ușor descrisă în cuvinte și care, în multe cazuri, este foarte atrăgătoare, putând duce la excese dacă cantitatea adăugată nu este controlată.

Alimente neprocesate: Glutamatul monosodic (MSG) se găsește în mod natural în alimente, deși nu este un ingredient principal în prepararea acestora. Mai jos sunt câteva exemple cu conținutul aproximativ de glutamat liber:

• Roșii (140-250 mg)
• Cartofi (30-180 mg)
• Șuncă (340 mg)
• Ceai verde (200-650 mg)
• Brânzeturi: parmezan (1150 mg), cheddar (180 mg), roquefort (1200 mg).

Chiar și laptele matern conține cantități semnificative de glutamat liber, care cresc pe măsură ce lactația progresează. Acest lucru sugerează că glutamatul nu numai că contribuie la gustul plăcut al laptelui, dar îndeplinește și funcții energetice și imunologice în intestinul sugarului.

Pastile: O vreme, tabletele de 500 mg care conțineau această componentă erau populare pe piața liberă. Acestea erau comercializate ca „hrană pentru creier” și oferite ca un produs capabil să activeze și să stimuleze procesele cerebrale. Deși este adevărat că glutamatul este crucial pentru funcția neuronală, aportul direct sub formă de suplimente trebuie abordat cu prudență . Organismul reglează foarte strict nivelurile de glutamat din sânge și, în special, din creier, iar perturbarea acestui echilibru poate fi contraproductivă.

În ceea ce privește siguranța alimentară, mai multe comitete internaționale au evaluat utilizarea MSG ca aditiv. Organizații precum JECFA (Comitetul mixt de experți FAO/OMS pentru aditivi alimentari) și agențiile de reglementare din diverse regiuni l-au clasificat drept ingredient general recunoscut ca sigur (GRAS) atunci când este utilizat conform bunelor practici de fabricație. Aceasta înseamnă că, la niveluri alimentare tipice, nu prezintă un risc cunoscut pentru populația generală.

Glutamat, excitotoxicitate și patologii neurologice

Deși glutamatul este esențial pentru funcționarea normală a creierului, un exces prelungit poate fi toxic pentru neuroni. Acest fenomen este cunoscut sub numele de excitotoxicitate . Apare atunci când există o eliberare masivă sau susținută de glutamat sau când sistemul de recaptare de către neuroni și astrocite cedează, ceea ce menține receptorii (în special receptorii NMDA) activi continuu și provoacă un aflux excesiv de calciu în celule.

Creșterea calciului intracelular declanșează o cascadă de evenimente dăunătoare: activarea enzimelor care degradează proteinele și lipidele, producția excesivă de radicali liberi, modificări mitocondriale și, în cele din urmă, moartea neuronală . Această excitotoxicitate a fost legată de diverse patologii:

• Accident vascular cerebral și ischemieÎn timpul unui accident vascular cerebral sau al unui stop cardiac, lipsa de oxigen menține neuronii într-o stare de depolarizare permanentă, eliberând cantități mari de glutamat. Activarea susținută a receptorilor NMDA și afluxul masiv de calciu contribuie la moartea neuronală în zonele afectate.
• EpilepsieCrizele epileptice implică descărcări masive, sincronizate, ale neuronilor excitatori. S-a observat că hiperactivitatea sistemului glutamatergic, în special prin intermediul receptorilor AMPA și, pe măsură ce boala progresează, și al receptorilor NMDA, favorizează apariția și menținerea descărcărilor epileptice.
• Boli neurodegenerativeBoli precum boala Alzheimer, boala Huntington și unele forme de scleroză laterală amiotrofică (SLA) sunt asociate cu eliberarea excesivă de glutamat sau cu recaptarea deficitară. Acest exces contribuie la degenerarea progresivă a neuronilor. De fapt, medicamentele care modulează eliberarea sau acțiunea glutamatului (cum ar fi riluzolul în SLA sau modulatorii receptorilor NMDA în alte boli) sunt utilizate pentru a încerca să încetinească progresia leziunilor.
• Leziuni cerebrale traumaticeÎn traumatismele craniene sau leziunile măduvei spinării, ruptura neuronilor și sinapselor provoacă o eliberare bruscă de glutamat în spațiul extracelular, generând un efect de cascadă: neuronii vecini sunt și ei lezați și își eliberează glutamatul, amplificând zona lezată.

De asemenea, se desfășoară cercetări privind rolul semnalizării glutamatergice în tulburările din spectrul autist , unde s-a propus un dezechilibru între excitație (glutamat) și inhibiție (GABA) în zone precum cortexul prefrontal și în diverse tulburări de anxietate , în care învățarea asociativă a fricii și extincția acesteia ar putea beneficia de terapii care modulează activitatea glutamatergică în circuite specifice.

Sindromul restaurantului chinezesc: Unii autori au folosit acest termen pentru a descrie un set de simptome (amețeli, greață, dureri în piept, astm, slăbiciune) atribuite consumului ridicat de alimente puternic asezonate cu glutamat monosodic (MSG). S-a sugerat că, la persoanele deosebit de sensibile sau la cele cu predispoziție neurologică, suprastimularea acută a sistemului glutamatergic ar putea contribui la un disconfort tranzitoriu, deși studiile științifice sistematice nu au confirmat în mod concludent o relație cauzală directă în majoritatea populației. Ceea ce este clar, însă, este că orice afecțiune cronică care menține sistemul glutamatergic supraactivat poate promova epuizarea și deteriorarea neuronală.

• Ameţeală
• Boală.
• Dureri în piept.
• Astm.
• Convulsii (în cazul pacienților sensibili sau cu predispoziție neurologică).

Echilibrul glutamat-GABA și reglarea homeostatică

În sistemul nervos central, majoritatea neuronilor excitatori utilizează glutamatul, în timp ce majoritatea neuronilor inhibitori utilizează GABA. Echilibrul dintre aceste două grupuri determină tonul general al activității cerebrale. Dacă predomină excitația glutamatergică, pot apărea hiperexcitabilitate, anxietate, convulsii sau leziuni neuronale; dacă predomină inhibiția GABAergică, pot apărea încetinire cognitivă, somnolență intensă sau dificultăți de răspuns la stimuli.

GABA este sintetizat direct din glutamat de către enzima decarboxilază a acidului glutamic (GAD) . Prin urmare, neuronii GABAergici depind de un aport adecvat de glutamat și glutamină pentru a-și menține funcția. La rândul lor, astrocitele reglează nivelurile extracelulare de glutamat, prevenind excitotoxicitatea și furnizând glutamină pentru resinteza atât a glutamatului, cât și a GABA.

Mecanismele fiziologice precum tonusul vagal , variabilitatea ritmului cardiac și un răspuns adecvat la stres contribuie la stabilizarea semnalizării glutamatergice. S-a observat că antrenamentul respirator la frecvențe de rezonanță (în jur de 0,1 Hz) și anumite tehnici de biofeedback îmbunătățesc homeostazia autonomă și, indirect, atenuează efectele stresului comportamental asupra arhitecturii sinaptice glutamatergice, promovând o plasticitate mai sănătoasă.

Per total, glutamatul este o moleculă cu două aspecte: pe de o parte, este esențial pentru viața mentală, memorie, învățare și aroma umami ; pe de altă parte, este potențial dăunător atunci când nivelurile sau semnalizarea sa devin dereglate. O mai bună înțelegere a mecanismelor sale de acțiune, a receptorilor și a metabolismului deschide calea către dezvoltarea de strategii nutriționale, comportamentale și farmacologice pentru a proteja sistemul nervos și a optimiza funcția cognitivă.